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Sicurezza di AUTO3, una terapia CAR-T, più Pembrolizumab nel linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario

Secondo i risultati dello studio di fase 1, nessun paziente, trattato con Pembrolizumab ( Keytruda ) in associazione a una terapia CAR-T diretta contro CD19 / CD22, ha manifestato sindrome da rilascio di citochine di alto grado.

I risultati dello studio ALEXANDER hanno anche mostrato risposte clinicamente significative e durature ad AUTO3 nella popolazione dello studio, che includeva pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) recidivato o refrattario.

La sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) è una tossicità comune correlata alla terapia a base di cellule CAR-T, che richiede monitoraggio ospedaliero e, spesso, un intervento farmacologico.

AUTO3 è un CAR bidirezionale geneticamente modificato progettato per riconoscere e legarsi agli antigeni CD19 ( dominio costimolatorio OX40 ) e CD22 ( dominio costimolatorio 41BB ) sulle cellule tumorali.

La porzione di dose-finding dello studio multicentrico a braccio singolo ha esaminato tre livelli di dose di AUTO3 [ 50 × 10(6), 150 × 10(6) e 450 × 10(6) ] da soli o in combinazione con uno dei due regimi di Pembrolizumab.
Il regime A consisteva in 200 mg di Pembrolizumab ogni 3 settimane a partire dal giorno 14 dopo l'infusione di AUTO3; il regime B consisteva in 200 mg di Pembrolizumab il giorno 1 dopo l'infusione.

I ricercatori hanno utilizzato la doppia strategia cellule CAR-T / inibitore del checkpoint immunitario per superare due limitazioni spesso riscontrate con entrambi i trattamenti: la perdita di antigene CD19 sulla superficie delle cellule tumorali e la sovraregolazione di PD-L1.

I partecipanti allo studio sono stati sottoposti a linfodeplezione con Fludarabina e Ciclofosfamide prima dell'infusione di AUTO3.
Era anche consentita la terapia ponte prima dell'infusione di cellule CAR-T.

Non sono state prese misure profilattiche per prevenire tossicità correlate al trattamento, tra cui neurotossicità e sindrome da rilascio di citochine.

La frequenza degli eventi avversi gravi, definita dal grado 3 al grado 5, era l'endpoint primario.
Gli endpoint secondari di efficacia includevano i tassi di risposta globale ( ORR ) e i tassi di risposta completa ( CRR ).

I risultati provvisori dello studio hanno mostrato un tasso ORR a tutti i livelli di dose del 65%, con un tasso di risposta completa del 48%.

L'analisi di sicurezza ha mostrato che la maggior parte delle tossicità superiori al grado 3 erano ematologiche e la maggior parte dei casi di sindrome da rilascio di citochine era di grado 1.

L'analisi aggiornata ha incluso i dati di 35 pazienti ( età media, 59 anni; range, 28-83; 65.7% uomini ) con linfoma DLBCL ( n=25 ), linfoma follicolare ( n=7 ) o linfoma della zona marginale ( n=1 ).
Questi pazienti avevano ricevuto una mediana di tre precedenti terapie ( range, 1-10 ).

L'analisi di sicurezza non ha mostrato casi di grave sindrome da rilascio di citochine a nessun livello di dose.
Tuttavia, quasi un quarto ( 22.9% ) dei pazienti ha manifestato sindrome da rilascio di citochine di grado 1, e 5 pazienti hanno ricevuto Tocilizumab per risolvere la sintomatologia.
Il tempo mediano alla sindrome da rilascio di citochine è stato di 6 giorni ( range, 1-36 ), con una durata mediana di sindrome CRS di 3 giorni ( range, 1-19 ).
Due pazienti ( 5.7% ) hanno manifestato neurotossicità di alto grado.

Nessuno dei tre pazienti che non hanno sperimentato alcuna forma di neurotossicità ha ottenuto una risposta completa alla terapia.
Tuttavia questi pazienti hanno manifestato una robusta espansione delle cellule CAR-T nell'organismo.

L'analisi di efficacia, che ha incluso 30 pazienti, ha mostrato un ORR del 68% e un tasso di risposta completa del 54%.
I pazienti ( n=14 ) che avevano ricevuto una dose di cellule CAR-T pari a 150 × 10(6) o superiore più Pembrolizumab il giorno 1 hanno presentato un tasso ORR del 71% e un tasso di risposta completa del 64%.

Tutti e sette i pazienti che hanno ricevuto la dose di fase 2 raccomandata [ da 150 × 10(6) a 450 × 10(6) cellule CAR-T più Pembrolizumab il giorno 1 ] e hanno raggiunto la remissione completa sono rimasti in remissione al follow-up mediano di 6 mesi ( range, 1-24 ). ( Xagena2020 )

Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Virtual Congress, 2020

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